Der PPAR-alpha/gamma-Agonist Muraglitazar erhöht die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse und die von Todesfällen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes

(04.11.2005) Die Glitazone (Sensitizer) sind ein inzwischen gut anerkanntes Therapieprinzip für die Blutzuckersenkung beim Typ 2 Diabetes. Bei den Substanzen Pioglitazon und Rosiglitazon handelt es sich um Aktivatoren von Peroxisomen-Proliferator-activierten-Rezeptoren (PPAR). Beispiele für PPAR-alpha-Aktivatoren sind die Fibrat-Abkömmlinge Fenofibrat und Gemfibrozil. Diese Substanzen werden zur Senkung der Serum-Triglycerid-Spiegels eingesetzt. In einer Reihe von klinischen Studien war gezeigt worden, dass PPAR-alpha-Aktivatoren einen positiven Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse ausüben und das Fortschreiten der Arteriosklerose verlangsamen. Es ist theoretisch ein attraktive Idee mit einem dualen PPAR-alpha/gamma-Agonisten sowohl die Fettstoffwechselstörung als auch die Insulinresistenz und Blutzuckererhöhung bei Menschen mit Typ 2 Diabetes günstig zu beeinflussen. Im September 2005 wurde erstmal der PPAR-alpha/gamma-Agonist Muraglitazar von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Zulassung empfohlen.

Neue Analyse der Daten zu
Muraglitazar ergab eine
erhöhte Zahl von
kardiovaskulären
Ereignissen

Im Oktoberheft des Journal of the American Medical Association (JAMA) wurde nun eine alarmierende Arbeit publiziert. Es wurden alle bisher verfügbaren Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von Muraglitazar analysiert. Dazu standen vier sogenannte Phase III-Studien und eine Phase II-Studie zur Verfügung, bei denen neben den Wirkungen von Muraglitazar auf Blutzucker und Lipide auch ausführliche Daten zu unerwünschten Ereignissen einschließlich kardiovaskulären Ereignissen dokumentiert waren. Jeweils wurde der neue PPAR-alpha/gamma-Agonist Muraglitazar gegenüber Plazebo und dem schon in der Therapie des Typ 2 Diabetes eingesetzten PPAR-gamma-Agonisten Pioglitazon verglichen. Es handelte sich um eine Auswertung von insgesamt 3.725 Patienten mit einer Studiendauer von 24 bis 104 Wochen. Als primäre Endpunkte wurden die Zahl von Todesfällen, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall gewertet, außerdem wurde auch die Zahl der Fälle von Herzinsuffizienz und transitorischer ischämischer Attacke (TIA) registriert.

Die Resultate waren überraschend: In der mit dem PPAR-alpha/gamma-Agonist Muraglitazar behandelten Patientengruppe betrug die Zahl von Todesfällen, Herzinfarkt oder Schlaganfällen 35 von 2.374 behandelten Patienten (1,47%), während in der Placebogruppe und in der Pioglitazon-Gruppe nur 9 von 1.351 (0,67%) ein solches Ereignis bekamen. (Relatives Risiko 2,23, p=0.03) Unter Einschluss von Herzinsuffizienz und TIA betrug die Inzidenz in der Muraglitazar-Gruppe 50 von 2.374 (2,11%) und in der Kontrollgruppe 11 von 1.351 Patienten (0.81%), entsprechend einem relativen Risiko von 2,62, (p=0,004).

Insgesamt wurde also mit dem Einsatz von Muraglitazar im Vergleich zu Placebo oder zur Substanz Pioglitazon eine erhöhte Rate von Todesfällen oder schweren kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke) festgestellt. Die Autoren fordern, dass diese Substanz zunächst nicht für die Therapie eingesetzt werden darf, bevor eine spezielle Endpunkt-Studie, die oben aufgeführten Bedenken gegenüber dem Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse ausgeräumt hat. Die Autoren schränken ihre Aussage insofern ein, als sie sich bei ihrer Analyse alleine auf die allgemein zugänglichen Daten aus dem Zulassungsverfahren beziehen können und ihnen die Datenbasis der Original-Studie nicht zur Verfügung stand. Der Umstand, dass die oben aufgeführten Daten erst kurz nach Zulassung eines Medikamentes publiziert und analysiert wurden, wird sicherlich eine neue Diskussion zur Verfahrensweise bei der Zulassung neuer Arzneimittel eröffnen.

Prof. Dr. Werner A. Scherbaum, Deutsche Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Literatur: S.E. Nissen, K. Wolski, E.J. Topol, Effect of Muraglitazar on Death and Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes mellitus JAMA, published online Oktober 20, 2005