Fehlen des Proteins HMGA1 führt zu Insulinresistenz und Diabetes
(22.08.2005) Patienten mit einem Typ 2 Diabetes weisen meistens zwei bedeutende Charakteristika auf: Erstens eine Unempfindlichkeit des peripheren Gewebes gegenüber Insulin (Insulinresistenz) und zweitens eine reduzierte Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Die Ursachen für diese Defekte sind bis dato allerdings noch nicht vollständig aufgeklärt.
Die Grundstruktur des Proteins
Eine wichtige Rolle bei dem Mechanismus der Blutzuckerregulation nimmt der Insulinrezeptor ein. Hierbei handelt es sich um ein Molekül, das sich unter anderem auf der Zelloberfläche von Leber, Darm, Fettgewebe befindet. Der Rezeptor hat die Fähigkeit, Insulin zu binden und die Information in die Zelle weiterzugeben, mit der Folge einer erhöhten Glukoseaufnahme in die Zelle. Bleibt diese Informationsübertragung aus, kann die Glukosekonzentration im Blut nicht reguliert werden und bleibt somit erhöht. Das ausreichende Vorhandensein und die richtige Funktion des Rezeptors tragen also entscheidend dazu bei, ob ein Patient gegenüber Insulin resistent ist oder nicht. Für Insulinresistente Personen konnte bereits gezeigt werden, dass sie eine Veränderung in dem Gen aufweisen, welches die Information für die Bildung des Insulinrezeptors enthält, eine so genannte Punktmutation. Allerdings wurde bereits auch von Patienten berichtet, bei denen keine Veränderung in dem Gen für den Insulinrezeptor zu finden war, sich jedoch in der Informationsübertragung vom Gen bis zur Ausbildung des eigentlichen Rezeptormoleküls Defekte nachweisen ließen.
Wissenschaftler verschiedener italienischer Universitäten befassten sich in ihren Studien nun mit einem Protein, welches für die reibungslose Übertragung der Information von dem Gen für den Insulinrezeptor bis zur eigentlichen Ausbildung des Rezeptormoleküls notwendig ist und eine wichtige Rolle bei diesem Mechanismus beim Menschen spielt. Das im Zentrum ihrer Untersuchungen stehende Protein gehört zu der Gruppe der „high mobility group A1“ (HMGA1) Proteine, die als wichtige Faktoren bei der Aktivierung der Gene bekannt sind.
In einer kürzlich in dem wissenschaftlichen Journal „Nature Medicine“ veröffentlichten Arbeit berichten die italienischen Forscher von einer Studie mit 123 Patienten, die insulinresistent waren und einen Typ 2 Diabetes entwickelt hatten. Vier Patienten wurden in ihrem Bericht besonders herausgestellt und im Einzelnen beschrieben. Alle vier Patienten wiesen eine verminderte Ausbildung des Insulinrezeptors auf Lymphoblasten (Zellen der Lymphorgane, die bestimmte Blutzellen bilden), Muskelzellen, Fettzellen und eine gestörte Übertragung der Information vom Gen zum Rezeptormoleküls auf. Das Gen für den Insulinrezeptor selbst allerdings zeigte keine Veränderungen, wie zum Beispiel eine oben erwähnte Punktmutation. Gleichzeitig zeigte sich interessanterweise bei den Patienten, dass die Bildung des HMGA1 Proteins vermindert war.
Um ihre Ergebnisse näher zu beleuchten und die Rolle von HMGA1 in der Krankheitsentstehung der Insulinresistenz und eines Diabetes weiter aufzuklären, wurden die Untersuchungen auf ein Tiermodell ausgeweitet. Entwickelt wurden hierzu Mäuse, in denen durch gentechnische Methoden die Bildung des HMGA1 Moleküls ausgeschaltet worden war (HMGA1 knock-out Mäuse). Das Ausschalten dieses Gens hatte zur Folge, dass die Bildung des Insulinrezeptormoleküls in den bekannten Organen wie Muskel, Fettgewebe und Leber sehr deutlich vermindert war. Die Reduktion war sehr spezifisch auf das Insulinrezeptormolekül beschränkt, da weitere Komponenten der Insulinsignalkaskade unbeeinflusst blieben. Weiterhin ergaben Untersuchungen des Glukosestoffwechsels, dass von den HMGA1 knock-out Mäusen
Die Autoren dieser Veröffentlichung ziehen daher den Schluss, dass der Defekt in der Ausbildung der HMGA1 Proteine die Bildung einer Insulinresistenz und eines Diabetes zur Folge haben könnte.
Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin der Deutschen Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung
Quelle: Foti D et al. Lack of the architectural factor HMGA1 causes insulin resistance and diabetes in humans and mice. Nature Medicine epub, Mai 2005 |
