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Erhöhter Blutzucker führt bei Mäusen zu Untergang von Nierenzellen

(05.04.2006) Etwa ein Drittel aller Menschen mit Diabetes entwickelt im Laufe ihrer Erkrankung eine Schädigung der Niere. Neuere Studien zeigen als ein frühes Merkmal für diese sogenannte diabetische Nephropathie den Verlust bestimmter Nierenzellen (Podozyten), wobei die Ursachen und die Folgen dieses Zellverlustes noch weiterer Aufklärung bedürfen. Eine in der amerikanischen Fachzeitschrift „Diabetes“ veröffentlichte gemeinsame Studie zweier New Yorker Forschungsgruppen ergab kürzlich, dass eine erhöhte Glukosekonzentration die Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen (ROS) in der Zelle erhöht. Gleichzeitig wurde eine vermehrte Zerstörung von Podozyten und eine daraus resultierende erhöhte Albuminausschüttung über den Urin nachgewiesen.


Ein typisch diabetesgeschädigtes
Nierenkörperchen (Abb. b) im
Vergleich zum normalen (Abb. a)
Mit freundlicher Genehmigung:
Prof. Helmchen, Inst. für
Pathologie Universitätsklinikum
Eppendorf

Ihre Untersuchungen führten die amerikanischen Forscher an zwei verschiedenen Stämmen von Mäusen durch: 1) den sogenannten Akita-Mäusen, die einen Typ 1 Diabetes entwickeln und 2) den db/db-Mäusen, die an Fettleibigkeit und einem Typ 2 Diabetes leiden. Es zeigte sich, dass in beiden Mausmodellen erhöhte Blutglukosekonzentrationen den programmierten Zelltod (Apoptose) bestimmter Nierenzellen steigerte. Es kam zu einem verstärkten Untergang von Podocyten. Diese hochgradig differenzierten Zellen sind an der Blutfilterung in der Niere beteiligt. Gleichzeitig wurde bei den Mäusen eine gesteigerte Albuminausscheidung über den Urin gemessen – Albumin ist ein Marker einer gestörten Nierenfunktion – sowie eine bedeutende Abnahme der Anzahl von Podozyten (Reduktion um 37 % in Akita- und um 27 % in db/db-Mäusen).

Hierauf basierend führten die Wissenschaftler Untersuchungen mit Podozyten unter in vitro-Bedingungen (in der Zellkultur) durch und fanden heraus, dass eine erhöhte Glukosekonzentration die Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen (ROS) in der Zelle über das Enzym NADPH-Oxidase fördert. Wie bei einer Art Kettenreaktion sind dann ROS wiederum in der Lage bestimmte Proteine zu aktivieren, die zu dem Zelluntergang durch Apoptose führen. Das Ausschalten der NADPH-Oxidase-Aktivität mittels Behandlung mit Apocynin sowohl unter in vitro-Bedingungen, als auch nach Verabreichung über das Trinkwasser an die Mäuse wirkte sich positiv auf die Nierenzellen aus und verhinderte signifikant (p < 0,05), dass die Zahl der Podozyten abnahm und vermehrt Albumin über den Urin ausgeschieden wurde.

Auch beim Menschen ist das Frühstadium der diabetischen Nephropathie durch eine Mikroalbuminurie, der erhöhten Ausscheidung des Eiweißes Albumin im Urin, gekennzeichnet. Über den zellulären und molekularen Pathomechanismus, der die diabetische Nephropathie initiiert und das Auftreten klinisch relevanter Albuminurie vorantreibt, ist allerdings noch wenig bekannt. Eine Studie aus dem Jahr 2001 berichtet bei Typ 1 Diabetikern von einer Abnahme der Podozytenzahl schon kurz nach Ausbruch der Krankheit, noch ehe eine Albuminurie zu verzeichnen war.

Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie feststellen, dass erhöhte Blutglukosekonzentrationen die Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen hervorrufen und zum Untergang und Verlust der nierenspezifischen Podozyten führen. Folge dieses neu aufgedeckten Mechanismus ist bei den Typ 1 und Typ 2 Diabetes-Modellen der Maus die diabetische Nephropathie. Ob und inwieweit dieser frühe Pathomechanismus auch bei Typ 1 und Typ 2 Diabetikern zu Nierenveränderungen führt, bedarf weiterhin näherer Aufklärung. Eine Schlüsselrolle nimmt bei der Analyse des Mechanismus sicher das Enzym NADPH-Oxidase ein, welches die Bildung reaktiver Sauerstoffmoleküle vermittelt. Es könnte hier ein neuer Ansatz aufgedeckt worden sein, um durch das gezielte Ausschalten der Bildung reaktiven Sauerstoffes (ROS) und folglich der Apoptose die diabetische Nephropathie zu verhindern.


Dr. Patricia Schott-Ohly, freie Mitarbeiterin der Deutschen Diabetes-Klinik des Deutschen Diabetes-Zentrums an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung

Quelle: Susztak K et al. Glucose-induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocytes depletion at the onset of diabetic nephropathy. Diabetes 55: 225-233, 2006

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