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Genetischer Risikofaktor für die Arteriosklerose entschlüsselt

(10.12.2004) Einem internationalen Team aus Wissenschaftlern und Ärzten ist es gelungen, einen genetischen Risikofaktor für die Arteriosklerose zu entschlüsseln. Unter Leitung von Dr. Marco Cattaruzza und Prof. Dr. Markus Hecker, Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie am Bereich Humanmedizin der Universität Göttingen, haben die Forscher erstmals die funktionelle Bedeutung einer Genvariation für die Entstehung der Arteriosklerose aufgeklärt.

Therapieprinzip
(Links) Durch das an die veränderte Gensequenz gebundene Hemm-
protein kann das Regulatorprotein (Transkriptionsfaktor, TF)  nicht
mit der Kontrollregion (Promoter) in Kontakt treten; die Genex-
pression ist vermindert. (Rechts) Mithilfe des Decoy-Oligonukleotids
wird das Hemmprotein neutralisiert, das Regulatorprotein bindet an
die Kontrollregion binden und die Genexpression stimulieren.

Minimale Sequenzvariationen wie der Austausch einer einzelnen Base kommen bei den meisten menschlichen Genen vor. Manche von ihnen stehen im Verdacht, Ursache für chronische Erkrankungen zu sein. Ein wesentliches Ziel der medizinischen Forschung ist es deshalb, solche krankmachenden Sequenzvariationen zu identifizieren und funktionell aufzuklären. Mithilfe der dabei gewonnenen Erkenntnisse sollte es zukünftig möglich sein, kausale Therapien für genetisch bedingte Erkrankungen zu entwickeln. Die Ergebnisse der Arbeiten der Göttinger Forschergruppe sind jetzt in der renommierten Fachzeitschrift „Circulation Research“ online veröffentlicht worden.

Die Forscher fanden heraus, dass bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, der Vorstufe zum Herzinfarkt und zur Herzmuskelschwäche, gehäuft ein Einzelbasenaustausch in der Kontrollregion des Gens für die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase vorkommt. An die Kontrollregion von Genen binden Regulatorproteine, welche die Transkription, also die Rate, mit der das Gen abgelesen wird, stimulieren oder hemmen können. Im Fall der homozygoten Variation, das heißt beide Ausprägungen des für die Stickstoffmonoxid-Synthase kodierenden Gens sind betroffen, konnten die Forscher die verstärkte Bindung eines Hemmproteins an die Kontrollregion nachweisen. Folge ist, dass die Transkription des Gens nicht mehr durch den Blutstrom beeinflusst wird und es zu einer generalisierten Verminderung der Bildung von Stickstoffmonoxid im Gefäßendothel kommt. Die ordnungsgemäße Funktion dieser die Blutgefäße innen auskleidenden Zellschicht ist von besonderer Bedeutung bei der Entstehung der Arteriosklerose.

Die Arteriosklerose, umgangssprachlich auch Arterienverkalkung genannt, ist die häufigste krankhafte Veränderung der Blutgefäße. Arteriosklerosebedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen und deren Primärfolgen Herzinfarkt, Schlaganfall und Herzmuskelschwäche sind mit Abstand führend in der Todesursachenstatistik und ihre Behandlung ist für einen Großteil der Kosten im Gesundheitswesen verantwortlich. Beim Gesunden ist es insbesondere die kontinuierliche durch den Blutstrom stimulierte Bildung von Stickstoffmonoxid in den Endothelzellen, die der Arteriosklerosebedingten Degeneration der Gefäßwand entgegenwirkt. Insofern werden Störungen in der Bildung beziehungsweise Aktivität dieses Botenstoffs unter anderem für das erhöhte Arterioskleroserisiko bei Patienten verantwortlich gemacht, die einen oder mehrere der klassischen Risikofaktoren wie hoher Blutdruck, hoher Cholesteringehalt im Blut, Zigarettenrauchen und Diabetes aufweisen. Darüber hinaus vermutete man schon lange eine oder mehrere genetische Prädispositionen im Umfeld der Bildung beziehungsweise Wirkung von Stickstoffmonoxid.

Was die im Universitätsklinikum und im Krankenhaus NeuBethlehem in Göttingen sowie im John Radcliffe Hospital in Oxford (Großbritannien) durchgeführte Studie mit mehr als 400 Patienten und 600 Kontrollpersonen besonders interessant macht ist, dass die untersuchte Genvarianz mit bis zu 15 Prozent homozygoter Träger in der kaukasischen Bevölkerung einerseits recht häufig ist, andererseits durch den Einsatz von so genannten Decoy-Oligonukleotiden funktionell repariert werden kann. Diese Nukleinsäurebasierten Wirkstoffe werden unter anderem von der AVONTEC GmbH, einer Ausgründung aus dem Herzzentrum der Universität Göttingen, bei verschiedenen Indikationen klinisch geprüft.

Speziell auf die veränderte Gensequenz zugeschnitten, neutralisierten die Decoy-Oligonukleotide in der nun veröffentlichten Studie das in den Endothelzellen der Träger des Gendefekts wirksame Hemmprotein und ermöglichen so eine Normalisierung der fehlgesteuerten Genexpression. „Auch wenn es sicher noch zu früh ist, um über die Marktchancen eines Medikamentes zur Verhinderung der Arteriosklerose auf dieser Basis zu spekulieren“, resümieren die Leiter der Studie, „so unterstreicht die Aufklärung der funktionellen Bedeutung eines solchen Einzelbasenaustausches welches Potenzial in der funktionellen Genomanalyse für die Medizin von Morgen steckt. Zumindest eine Risikoreduktion durch Änderung ihres Lebensstils sollten die betroffenen Patienten bereits jetzt in Erwägung ziehen“.


Prof. Dr. Markus Hecker, Universitätsklinikum Bereich Humanmedizin, Abteilung Herz- und Kreislaufphysiologie, Georg- August-Universität Göttingen

Quelle: Marco Cattaruzza, Tomasz J. Guzik, Wojciech Sodowski, Ay egül Pelvan, Jürgen Becker, Martin Halle, Arnd B. Buchwald, Keith M. Channon, and Markus Hecker. Shear Stress Insensitivity of Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression as a Genetic Risk Factor for Coronary Heart Disease. Circulation Research published September 16, 2004, 1-7.

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